Perfil farmacocinético dos metabólitos ativos da dipirona, 4-metilaminoantipirina (MAA) e 4-aminoantipirina (AA), isolados e associados ao tramadol em cães

Abstract

Esta pesquisa investigou o perfil farmacocinético dos metabólitos ativos da dipirona, 4-metilaminoantipirina (MAA) e 4-aminoantipirina (AA), em cães, avaliando tanto a administração isolada quanto a sua associação com o tramadol. Foram realizados dois estudos experimentais utilizando cães sem raça definida. Na primeira etapa, 11 cães SRD receberam dipirona intravenosa (25 mg·kg⁻¹). Na segunda etapa, 9 cães foram utilizados em delineamento crossover para comparar a dipirona isolada (25 mg·kg⁻¹) em associação ao tramadol (2 mg·kg⁻¹), por via intravenosa. Em ambos, coletou-se amostras para obtenção de plasma sanguíneo nos tempos: 0 (basal), 5, 15, 30, 45 min, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 e 48 horas. As análises foram feitas por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada a espectrometria de massas (UPLC-MS/MS) e os parâmetros farmacocinéticos calculados via PKSolver 2.0. A análise estatística incluiu Análise de Componentes Principais (ACP) para a primeira etapa, e testes de t e Mann-Whitney na etapa 2 (p < 0,05), correlacionados via Python®. No estudo 1, foram identificados dois fenótipos metabólicos para MAA: metabolizadores lentos (ML) e normais/rápidos (MN). O grupo ML apresentou T1/2 de 44,44 ± 11,74h e MRT de 32,62 ± 16,53h, enquanto o grupo MN apresentou 11,25 ± 5,37h e 7,44 ± 4,25h, respectivamente. No estudo 2, a interação farmacocinética revelou que o tramadol alterou significativamente o Cmáx e C0 do MAA. Para a AA, houve aumento na biodisponibilidade (diferenças significativas em ASC0–t, ASC_0→∞, Cl e MRT0→∞). Observou-se ainda que a dipirona interferiu na conversão do tramadol em seu metabólito ativo M1. Os metabólitos da dipirona permaneceram detectáveis por 48h, sugerindo concentrações eficazes para inibição de cicloxigenase. Conclui-se que a dipirona apresenta variabilidade metabólica fenotípica em cães. Sua associação com tramadol aumenta a exposição à AA e interfere na ativação do tramadol em M1, indicando que a eficácia analgésica do protocolo depende de interações metabólicas complexas, sem potencializar efeitos adversos relacionados ao MAA.